RIABILITAZIONE POST-INFARTO MIOCARDICO: L’ASSENZA NEL PROCESSO RIABILITATIVO DEL MUSCOLO DIAFRAMMA
Abstract
L’infarto miocardico (IM) è una delle principali cause di morte nel mondo. Le cause che causano IM possono essere molteplici, come uno stile di vita sedentario, una dieta disordinata, abitudini dannose come fumo e alcolismo, patologie sistemiche congenite o acquisite concomitanti. I pazienti che sopravvivono all’evento acuto subiscono un’alterazione funzionale di molteplici apparati corporei. Le diverse associazioni di cardiologia raccomandano di iniziare un percorso riabilitativo, perseguendo l’obiettivo principale di migliorare lo stato di salute del paziente. Una conseguenza negativa che può essere collegata a IM è la disfunzione del principale muscolo respiratorio, il diaframma. Il diaframma è essenziale non solo per i meccanismi respiratori ma anche per un’adeguata produzione di pressioni cardiache. I pazienti post-IM presentano una riduzione delle prestazioni del muscolo diaframma, e questa condizione può diventare un fattore di rischio per ulteriori ricadute o per l’insorgenza di scompenso cardiaco. L’articolo passa in rassegna il percorso riabilitativo per i pazienti post-IM, per evidenziare l’assenza data al diaframma nel recupero dello stato di salute del paziente.
Introduzione
Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte in tutto il mondo.1 Il numero di pazienti con CVD è quasi raddoppiato in un periodo di 31 anni (1990, 271 milioni; 2019, 523 milioni), con il numero di decessi in aumento da 12,1 milioni (1990) a 18,6 milioni (2019).1 La cardiopatia ischemica (IHD) comprende eventi cardiovascolari come infarto miocardico acuto (IM), angina cronica stabile e IHD cronica, insufficienza cardiaca causata da IHD.1 L’IHD rappresenta il 49,2% di tutti i decessi nel 2019, con una maggiore propensione alla malattia negli uomini rispetto alle donne e un tasso di mortalità più elevato per gli uomini.1,2 L’IHD (e l’ictus) sono le cause più importanti di mortalità e malattia da malattie cardiovascolari premature (pCVD). Nel 2019, la percentuale di decessi per pCVD per gli uomini ogni 100.000 persone era del 22,7%, mentre per le donne era dell’8,9%.2 I fattori di rischio coinvolgono fattori metabolici e comportamentali (diabete, obesità), nonché cause ambientali (inquinamento atmosferico, temperature non ottimali).2 L’IHD è stata considerata un evento fatale correlato ai paesi più sviluppati, mentre i dati più recenti mostrano eterogeneità a livello globale.3
Negli anni ’80 e ’90 si è registrata una riduzione dell’incidenza dell’infarto miocardico, mentre con i dati più aggiornati sembra che questo evento cardiaco abbia raggiunto un plateau, senza ulteriore declino.3 Probabilmente l’uso della Definizione Universale di Infarto Miocardico (UDMI), che ha ampliato e meglio definito il danno cardiaco causato dall’assenza di ossigeno, ha preso in considerazione eventi patologici non inclusi nei decenni passati.3 I pazienti che sopravvivono all’evento acuto subiscono un’alterazione funzionale di molteplici apparati corporei.4–7 Una conseguenza negativa che può essere collegata all’IM è la disfunzione del principale muscolo respiratorio, il diaframma. Il diaframma è essenziale non solo per i meccanismi respiratori ma anche per un’adeguata produzione di pressioni cardiache. I pazienti post-MI presentano una riduzione delle prestazioni del muscolo diaframma, e questa condizione può diventare un fattore di rischio per ulteriori ricadute o per l’insorgenza di scompenso cardiaco. L’articolo passa in rassegna (revisione narrativa) il percorso riabilitativo per i pazienti post-MI, per evidenziare l’assenza data al diaframma nel recupero dello stato di salute del paziente.
Riabilitazione dopo infarto miocardico
La riabilitazione cardiaca (CR) come prevenzione secondaria (intervento basato sulle prove) nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico si è dimostrata efficace nel ridurre il tasso di recidiva e di malattia.8,9 La CR è un percorso multidisciplinare in cui il paziente viene seguito dal punto di vista farmacologico, psicologico, nutrizionale, infermieristico e fisioterapico.
L’approccio riabilitativo è sempre individualizzato e basato sulla valutazione del clinico; l’inizio della CR per i pazienti con infarto miocardico può avvenire già una settimana dopo l’evento acuto.9 Non esiste una singola raccomandazione per la durata della CR. In genere, esaminando la letteratura recente, la durata media è di 8 settimane, con una frequenza settimanale di 2,5 giorni.10 Il pilastro della CR è l’esercizio fisico.8,9 L’insorgenza rapida della CR consente un miglioramento del rimodellamento ventricolare sinistro (aumenta la percentuale della frequenza di eiezione), con aumenti delle prestazioni cardiopolmonari.9 Teoricamente, attraverso il perseguimento della CR il paziente può implementare in media la capacità di tolleranza all’esercizio da 6,5 a 7,5 equivalenti metabolici del compito o MET, valori misurati con test cardiopolmonari; un MET è pari a 3,5 mL O2/kg/min o a 1 Kcal/kg/h.11 Ogni guadagno di un MET corrisponde a un calo delle cause di mortalità dell’8-26%.12 La CR può essere suddivisa in Fase I (ricovero), Fase II (ambulatoriale), Fase III e IV, in cui il paziente segue un corso di formazione indipendentemente dalla presenza di personale sanitario.13
Per la Fase II, la letteratura raccomanda di seguire un allenamento aerobico, utilizzando cyclette e/o esercizi a corpo libero, combinando l’allenamento di resistenza con esercizi con macchine o resistenze da sollevare. Il lavoro aerobico dovrebbe essere da moderato a intenso, per un minimo di trenta minuti e tre sessioni a settimana.14 Ciò consente di migliorare il metabolismo cardiaco e la perfusione cardiaca, con benefici per la struttura endoteliale e la funzione del sistema microvascolare; modifica positivamente la viscosità del sangue con effetti antitrombotici.14 L’allenamento aerobico potrebbe essere organizzato come intervallo ad alta intensità (HIIT), per pazienti più delicati (costretti a letto, età avanzata, ridotta frequenza di eiezione); i benefici sono simili all’allenamento continuato con pazienti meno delicati.15 L’esercizio moderato-intenso è un lavoro aerobico tra il 60% e l’85% della frequenza cardiaca massima o corrispondente a un valore di valutazione dello sforzo percepito (RPE) di 12-14.16 L’HIIT è un lavoro cardiaco che riflette una frequenza cardiaca massima dell’85-95% o un RPE di 15-17, della durata di 30 secondi fino a 5 minuti; ogni serie di HIIT è seguita da 1-3 minuti di lavoro aerobico moderato (60-85%).16 L’attività anaerobica dovrebbe essere integrata durante la settimana con l’allenamento aerobico. Il medico dovrebbe pianificare due-tre sessioni settimanali per il paziente per coinvolgere i principali gruppi muscolari o in base alle esigenze lavorative o sportive della persona. Le serie dovrebbero essere comprese tra 1 e 3, con 10-15 ripetizioni e un’intensità di sollevamento che riflette il 30-80% del massimo di una ripetizione (1RM) del paziente e un RPE che corrisponde a 11-13.16 Più specificamente, per i muscoli degli arti superiori, il carico dovrebbe essere compreso tra il 30% e il 70% di 1RM, mentre per i muscoli degli arti inferiori il carico previsto dovrebbe essere il 40-80% di 1RM.17
La progressione dei carichi di lavoro aerobici e anaerobici deve essere progressiva e soggettiva.16 I parametri da utilizzare per implementare l’intensità devono essere basati sulla frequenza, sulla durata, sulla quantità di lavoro e sul tipo di esercizio.17 Inoltre, la quantità di spesa energetica CR effettuata dal paziente durante la settimana deve essere di circa 1000-2000 kcal.17
Attualmente, persiste un’eterogeneità nei diversi centri di CR, nonostante la letteratura attuale.18 Inoltre, vengono segnalate disparità nell’uso della CR. La possibilità di tornare al lavoro dopo un infarto miocardico e dopo 8 settimane di riabilitazione coinvolge principalmente i maschi (78,9%), rispetto alle donne.14 I pazienti con un indice di massa corporea (BMI) ≥25 kg/m2 sembrano dimostrare migliori miglioramenti cardiovascolari; inoltre, i pazienti con una minore capacità di sostenere l’esercizio fisico dimostrano maggiori miglioramenti rispetto alle persone più allenate.14 La CR è come un farmaco, con effetti sistemici e locali e, considerando la cronicità della malattia, l’attività fisica dovrebbe essere svolta per tutta la vita del paziente.
Da migliorare
Nelle più recenti raccomandazioni per la CR, come nelle linee guida dell’Associazione Europea di Cardiologia Preventiva, dell’American College of Cardiology e dell’American Heart Association, non compaiono indicazioni specifiche per i pazienti con IM che riflettano le diverse classificazioni della quarta Definizione Universale di Infarto Miocardico (UDMI).17,19–21 Inoltre, una lacuna da segnalare in queste linee guida, che è il focus dell’articolo, riguarda l’assenza di indicazioni riabilitative che coinvolgano i muscoli respiratori e il muscolo diaframma.9
Cardiologia non conservativa e diaframma
Nella pratica clinica, non è consuetudine valutare lo stato diaframmatico in contesti clinici e riabilitativi.22 Sappiamo che un approccio invasivo in campo cardiovascolare può causare paresi, temporanea o permanente. Paresi o semplice debolezza diaframmatica possono essere riscontrate in seguito ad ablazione della fibrillazione atriale, con un tasso dello 0,37-1,6%; la lesione del nervo frenico potrebbe essere causata da danni elettrici o termici, in particolare del nervo destro.23 Le donne hanno un rischio maggiore di danneggiare il nervo frenico destro durante l’ablazione (per motivi anatomici posizionali del nervo), il cui recupero per entrambi i sessi può variare da tre mesi a oltre un anno.24 Una lesione frenica può verificarsi con il posizionamento di un dispositivo elettronico impiantabile cardiaco per diversi motivi, come la compressione frenica dovuta alla formazione di ematomi, il contatto del nervo con l’anestesia, il contatto indiretto con il nervo (parete venosa e un catetere rigido) o la presenza di alterazioni anatomiche.25,26 Il tasso di rilevamento della lesione diaframmatica è molto basso, 0,63%, e transitorio.26
Il coinvolgimento negativo della funzione diaframmatica dopo chirurgia cardiaca toracica ha una percentuale più elevata, con un valore massimo del 60% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico.27 Questa condizione è spesso sottostimata dal clinico.27 In genere, è il nervo frenico sinistro a essere soggetto a un rischio di danno maggiore, rispetto al nervo frenico destro, con recupero tra i sei e i ventiquattro mesi dall’intervento.28,29 L’elevazione risultante può essere unilaterale o bilaterale (vedi Figura 1). Un dato interessante emerso da uno studio con un follow-up di 131 mesi con 23 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca è che il 26% è peggiorato dopo un miglioramento transitorio della funzione diaframmatica.29
Non abbiamo dati sull’adattamento del nervo vago nella porzione crurale del diaframma dopo un approccio cardiaco invasivo. Ricordiamo che il nervo vago innerva l’area muscolare diaframmatica dello iato esofageo.30 Non abbiamo dati sulla possibile relazione diretta tra la funzione ventricolare sinistra e la funzione del diaframma.
Figura 1. Il coinvolgimento negativo della funzione diaframmatica dopo chirurgia cardiaca toracica ha una percentuale più elevata, con un valore massimo del 60% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico. In questo paziente sottoposto a chirurgia cardiaca toracica la lesione ha interessato i nervi frenici bilateralmente; le cause non sono chiare. L’immagine mostra un’elevazione di entrambi gli emidiaframmi, in presenza di sternotomia mediana e presenza di pacemaker sottocutaneo; le frecce rosse evidenziano l’elevazione delle cupole diaframmatiche. (Sinistra) piano frontale; (Destra) piano sagittale.
MI e diaframma
I pazienti post-MI (e con angina stabile) hanno una ridotta forza muscolare dei muscoli respiratori, ovvero una ridotta capacità di generare le corrette pressioni toraciche misurabili tramite un’inspirazione forzata contro un boccaglio occluso (pressione inspiratoria massima, MIP).31 La MIP oltre al muscolo diaframma, coinvolge anche altri muscoli coinvolti nell’inspirazione. Una MIP media di 80 cmH2O è considerata un valore fisiologico, mentre inferiore a 80 cmH2O (per gli uomini) o inferiore a 70 cmH2O (per le donne), equivale a disfunzione respiratoria.31
Nel modello animale post-MI, il diaframma subisce atrofia e declino della forza contrattile e alterazioni vascolari.32 Questi adattamenti si verificano entro poche ore dall’avvento di MI e continuano per molti mesi.33 Le ragioni sono molteplici. Meccanismi proteolitici come il percorso della caspasi e il sistema dell’ubiquitina-proteasoma (enzimi ubiquitina-ligasi, muscolo RING finger-1 e atrofia muscolare F-box), vengono attivati la carbonilazione per ossidazione delle proteine contrattili e delle proteine citoplasmatiche.32,33 Entro poche ore dal MI, sempre su un modello animale, il diaframma perde il 20% della sua capacità contrattile, valore che rimane per diversi mesi dopo il MI.33 Sono necessarie future direzioni di ricerca per sapere se gli adattamenti sul modello animale sono gli stessi o meno sul modello umano.
Questo rapido adattamento potrebbe spiegare alcuni sintomi segnalati dai pazienti, come dispnea, affaticamento e intolleranza all’esercizio.33 Il sistema dell’ubiquitina-proteasoma ha una stretta relazione con la proteina titina all’interno del sarcomero, vicino alla banda centrale I, al disco Z e alla banda M; l’attivazione di segnali proteolitici altera l’organizzazione e la funzione del sarcomero, indebolendo il diaframma.34 La carbonilazione influisce negativamente sulla catena pesante della miosina (MHC) e sull’actina, alterando l’espressione contrattile, delle proteine all’interno del mitocondrio (aconitasi, creatina chinasi), e all’interno del citoplasma (aldolasi, enolasi, anidrasi carbonica III, gliceraldeide 3), rendendo il diaframma meno resistente.35 L’ossidazione stimola l’attivazione del nicotinamide adenina dinucleotide fosfato di tipo 4 (NADPH ossidasi-4 o NOX-4), che si trova nel reticolo sarcoplasmatico e nei mitocondri; NOX-4 compromette la funzione mitocondriale e il rilascio di calcio nel citoplasma, contribuendo, in parte, alla disfunzione diaframmatica.36 Sembra che la disfunzione colpisca in particolar modo le fibre IIb/x o fibre anaerobiche.36 L’ossidazione è accentuata dal fatto che si verifica un accumulo di ferro all’interno delle fibre del diaframma e una concomitante diminuzione del gene che sintetizza la transferrina.33
Una spiegazione di questo adattamento potrebbe essere legata all’aumento delle citochine infiammatorie (fattore di necrosi tumorale alfa, interleuchina-6, interleuchina-1beta, angiotensina II), che fluiscono dal cuore nella circolazione sanguigna, informazioni infiammatorie che possono coinvolgere il diaframma, creando un ambiente contrattile carente.33 La IM crea un ambiente infiammatorio sistemico a breve e lungo termine, con proteolisi e ossidazione diaframmatica.33
Nei pazienti post-IM (e nei modelli animali), un adattamento non fisiologico del diaframma è quindi una delle cause importanti, a breve e lungo termine, di affaticamento, dispnea e ridotta clearance delle vie aeree.33,36 Nei modelli animali, l’IM provoca alterazioni in numerosi geni che riguardano la funzione diaframmatica, di cui 42 geni sono aumentati e 70 geni sono diminuiti.32 In particolare, sono diminuiti i geni responsabili della stabilizzazione della placca sinaptica e della fibra muscolare, ma non i fattori di crescita come i fattori neurotrofici derivati dal cervello (BDNF). Ciò potrebbe significare che non ci sarebbe danno neurodegenerativo, ma un ambiente che favorisce il rimodellamento neuromuscolare.32 Si verifica una diminuzione dei geni che regolano l’organizzazione delle proteine di membrana (pompa sodio/potassio), e il rilascio di calcio all’interno del citoplasma; il risultato è un’alterazione dell’eccitabilità di membrana, con relativa disfunzione contrattile.32
Alcuni geni che regolano determinate proteine della matrice extracellulare, come l’elastina, diminuiscono dopo l’IM, con un possibile aumento della rigidità e maggiore fibrosi; questo porta la fibra muscolare a gestire in modo errato le informazioni meccanometaboliche/meccanotrasduttive.32 Alcune proteine che consentono la stabilizzazione del sarcomero, come la miomesina-2, e proteine coinvolte nella corretta meccanotrasduzione, come la proteina della zonula aderenti miocardica o MYZAP, vengono sottoregolate. Inoltre, la cellula contrattile risponde in modo non omogeneo con risposte geniche aggiuntive per cercare di mantenere la stabilità strutturale il più possibile durante i carichi di lavoro.32 Ancora, su un modello animale, i geni che determinano la risposta metabolica sono in un equilibrio precario, ovvero sembra che le fibre muscolari siano in uno stato di “resistenza anabolica”, con resistenza all’insulina. La cellula non sembra essere in un contesto metabolico di atrofia ma sembra esserci difficoltà a riparare la fibra in tempi fisiologici; un freno allo stato infiammatorio.32 Sappiamo che dopo un infarto miocardico, il sistema nervoso simpatico aumenta a livello sistemico.37 Il sistema nervoso simpatico aumenta la sua attività sul diaframma dopo un infarto miocardico, probabilmente per migliorare la coordinazione neurologica a livello della placca sinaptica.32,38
Il paziente sottoposto a CR post-infarto miocardico presenta un diaframma disfunzionale e, in questa situazione, una ridotta capacità di lavoro respiratorio potrebbe essere una delle cause che favoriscono lo sviluppo di insufficienza cardiaca.33
Sovraccarico del diaframma
Il diaframma post-MI sembra subire un sovraccarico di lavoro e una resistenza ai segnali anabolici.34 Paragonando il concetto di sovraccarico ai muscoli scheletrici motori in un contesto sportivo, potremmo parlare di sindrome da sovrallenamento (OTS), cioè della mancanza di tempo necessario al ripristino della struttura e della funzione muscolare dopo la gestione di un potente fattore di stress.39 Ci sono delle convergenze tra OTS e disfunzione diaframmatica post-MI. In presenza di OTS si verifica un aumento della fibrosi della matrice extracellulare, una disfunzione della giunzione neuromuscolare, una disfunzione mitocondriale, un aumento dei fenomeni di ossidazione, una disorganizzazione ultrastrutturale delle miofibrille.39 Il muscolo sembra dover gestire un ambiente infiammatorio con un aumento delle citochine, che non si trovano necessariamente nel muscolo, ma a livello sistemico; vi è un’alterazione funzionale delle proteine di membrana e del reticolo sarcoplasmatico.39 L’OTS presenta adattamenti strutturali muscolari cronici, similmente al diaframma post-MI. Inoltre, l’OTS potrebbe creare disfunzione del sistema autonomo, come presente nei pazienti con MI.39,40
Il diaframma è sempre sotto pressione. Consideriamo che durante un respiro eupnoico il diaframma è coinvolto per il 70% rispetto agli altri muscoli respiratori accessori; altri muscoli scheletrici per azioni motorie sono coinvolti in una percentuale molto inferiore, con cicli di carico e scarico, come l’1% del muscolo estensore lungo delle dita e il 14% del muscolo soleo.36,41 Inoltre, quando siamo fermi e in movimento, un terzo del diaframma viene sottratto alle funzioni respiratorie, in quanto viene utilizzato per funzioni posturali (pressioni intra-addominali), e per migliorare la funzione neuromotoria (stimolazione parasimpatica).42,43 Quando il diaframma non è funzionalmente adeguato, può causare lombalgia; quest’ultimo sintomo può essere messo in relazione alla presenza di una malattia coronarica, anche se le cause non sono del tutto chiarite.44,45 Nelle condizioni di disfunzione diaframmatica post-infarto miocardico, possiamo supporre che la porzione del diaframma coinvolta nella respirazione sia ulteriormente ridotta.
Potremmo supporre che un allenamento riabilitativo per il diaframma non debba essere intenso e debba essere organizzato con un adeguato riposo tra le sessioni. Non tenendo conto dell’adattamento diaframmatico post-MI, una CR senza un’adeguata valutazione del diaframma e con carichi di lavoro impegnativi rischia probabilmente di ottenere risultati sfavorevoli per il paziente. Ulteriori ricerche sono essenziali per supportare la relazione ipotizzata tra diaframma e sovrallenamento.
Il test cardiopolmonare non valuta la funzionalità del diaframma
Le linee guida internazionali per la RC danno forti indicazioni sul fatto che, prima di intraprendere un ciclo riabilitativo, il paziente deve sottoporsi a un test da sforzo cardiopolmonare (CPET), misurando il picco di consumo di ossigeno (VO2peak), sia per le persone che seguiranno una procedura in centri specializzati sia per l’attività fisica svolta a casa.17,46,47 Il test consente di ottenere dati sotto sforzo; l’obiettivo è identificare un percorso di CR adatto per ciascun paziente.9 I valori rilevati dal paziente post-IM consentono di ottenere dati che possono essere prognostici.48 Inoltre, il test viene ripetuto alla fine o a metà del percorso riabilitativo per monitorare i risultati ottenuti o per aumentare i parametri di allenamento, rispettivamente. In genere, una bassa tolleranza all’esercizio come valutata dal CPET è predittiva di un tasso più elevato di recidiva cardiaca, indipendentemente dal tipo di approccio chirurgico o conservativo utilizzato per gestire l’IM.48
Il VO2peak è il risultato della gittata cardiaca e del consumo di ossigeno dei tessuti periferici. Il VO2peak varia in base a diversi fattori come età, sesso, storia clinica e sportiva, indice di massa corporea; il valore può dipendere dai parametri reologici del sangue, dalla capacità funzionale del sistema cardiovascolare e dei polmoni.48 Inoltre, non è così semplice dedurre parametri per prescrivere l’intensità aerobica ideale di un processo di allenamento; è un esame con scarso valore per ottenere dati per impostare un allenamento di resistenza.17 Se non ci sono patologie concomitanti, un diaframma in disfunzione ma non paretico, non influisce sul CPET.49
Uno strumento che potrebbe essere combinato con il CPET per avere un quadro informativo più ampio sulla funzione diaframmatica è l’uso dell’elettromiografia per il muscolo diaframma (EMGdi). L’EMGdi durante il test non distingue correttamente l’influenza di altri muscoli, come i muscoli scaleni e intercostali esterni.49
Per ottenere parametri più rappresentativi della funzione diaframmatica post-infarto miocardico
Considerando che IM è l’espressione acuta derivante da adattamenti patologici cronici, non sappiamo cosa accade al muscolo diaframma prima che si verifichi l’infarto. Non abbiamo dati sul diaframma nei pazienti a rischio di IM, escludendo la presenza di patologie concomitanti che potrebbero già aver indotto adattamenti. In presenza di fattori di rischio per l’insorgenza di IM in un paziente, la funzionalità del diaframma dovrebbe essere verificata ma, attualmente, non c’è l’abitudine clinica di valutare questo muscolo. Un basso valore di MIP è un fattore di rischio per lo sviluppo di IM e una delle cause di mortalità nelle malattie cardiovascolari; nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, è un indicatore prognostico negativo di sopravvivenza.24,33 Nel tempo, un basso valore MIP ha un impatto negativo sulla funzionalità polmonare.33 Migliorare la funzionalità del muscolo diaframma e di MIP consente di aumentare il tasso di sopravvivenza nei pazienti con malattie cardiovascolari.33 Un diaframma correttamente funzionante influenza positivamente la funzionalità cardiaca, diminuendo la necessità di forza contrattile delle camere cardiache durante l’inspirazione e l’espirazione: migliora e facilita il ritorno venoso (e linfatico); aiuta a regolare il postcarico ventricolare sinistro; influenza le pressioni pericardiche; influenza positivamente il ritmo della frequenza cardiaca (HRV); è essenziale per la regolazione delle informazioni barocettoriali.24
Sono numerose le valutazioni che si possono effettuare per cercare di comprendere la funzione del diaframma, sia funzionale che di imaging. Oltre alla strumentazione che valuta la MIP, esiste lo sniff test o sniff nasal inspiratory pressures (SNIP) che può essere misurato con un manovacuometro digitale. Da questa strumentazione è possibile calcolare i valori delle pressioni generate dal diaframma (forza) a livello gastrico (sniff Pga), esofageo (sniff Poes) e transdiaframmatico (sniff Pdi).50 Non esiste un gold standard di riferimento per confrontare i valori SNIP ma un diaframma che non è in disfunzione potrebbe avere valori di 52–150 cmH2O per sniff Poes, valori di 82–204 cmH2O per sniff Pdi e valori di 68–62 cmH2O per sniff Pga.51,52
Si possono utilizzare test per la stimolazione elettrica o magnetica del nervo frenico per il diaframma, valutando la risposta a riposo o sotto stress, ma questi approcci non sono sempre facili da trovare nella pratica clinica.29,51,53 I test strumentali per valutare l’immagine del diaframma, lo spessore e il movimento che il medico può utilizzare includono la fluoroscopia, la tomografia a risonanza magnetica, la tomografia computerizzata, la radiografia del torace.53
Uno strumento più semplice e più facilmente reperibile in ambito riabilitativo è l’ecografia. All’esame ecografico, il diaframma appare come un sottile strato ipoecogeno tra due linee iperecogene, che rappresentano la fascia peritoneale e la pleura.29 Con un respiro non forzato e in posizione supina, l’emidiaframma destro si abbassa di circa 2 centimetri e con uno spessore di circa 22 millimetri in media (circa 20 millimetri alla fine dell’espirazione), e con una discesa e risalita totali di circa un secondo e mezzo per ogni respiro (in totale circa 3 secondi per un respiro eupnoico).29 In genere, un movimento non forzato del diaframma al di sotto di 1,5-2 centimetri potrebbe essere considerato come un muscolo in disfunzione.29 Facendo la media dello spessore (frazione di ispessimento, TF) tra contrazione e rilassamento (rispettivamente inspirazione ed espirazione), è possibile identificare percentuali di funzionalità. Un TF medio inferiore al 20% è molto probabilmente un’indicazione di paresi diaframmatica; un TF di circa il 20-36% potrebbe essere un segno di un diaframma disfunzionale.53 Il valore delle misurazioni ecografiche rappresenta il 93% della sensibilità e il 100% della specificità nel rilevamento di problemi diaframmatici.54 L’ecocardiografia potrebbe essere utilizzata come routine nel processo di riabilitazione per monitorare il progresso dello spessore e della funzione del muscolo diaframma.
La spirometria non è di grande utilità per stabilire solo la disfunzione diaframmatica, ma piuttosto lesioni franche del diaframma. La debolezza dei muscoli respiratori può portare a risultati spirometrici che indicano un pattern restrittivo; il rapporto FEV1-FVC non subisce grandi variazioni.54 Un valore che potrebbe essere indicativo di sofferenza dei muscoli respiratori è la diminuzione della capacità vitale forzata o FVC, ma rimane un test non elettivo per comprendere la disfunzione diaframmatica.54 In letteratura, possiamo trovare alcune strategie di valutazione non strumentali, come la palpazione delle diverse parti del diaframma e la relativa scala di valutazione, e un test motorio che il paziente può eseguire per capire se il diaframma è correttamente inserito nel contesto neuromotorio.55–57
Allenamento del muscolo diaframma
Non disponiamo di dati sufficienti per avere indicazioni di riferimento sull’allenamento del diaframma nei pazienti post-infarto.17 Come propongo, altri autori supportano l’utilità di una valutazione clinica dei muscoli respiratori prima di iniziare la CR e di aggiungere esercizi specifici per il diaframma (allenamento dei muscoli inspiratori, IMT) al processo di riabilitazione nei pazienti post-infarto; queste due strategie dovrebbero essere di routine.33 Uno studio con pazienti post-infarto (sembra essere l’unico in letteratura), dopo una CR e un allenamento per i muscoli respiratori (tramite dispositivi con resistenze incrementali, basate sulla percentuale MIP, con carichi del 30-60%), rispetto al gruppo di pazienti che hanno eseguito CR senza IMT, ha avuto parametri di prestazione generali più ampi (MET, MIP, forza muscolare degli arti inferiori).58
Alcuni dati mostrano che i pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca, in seguito all’aggiunta di esercizi specifici per i muscoli respiratori (non ben specificati), rispetto al solo svolgimento del consueto allenamento riabilitativo, hanno avuto miglioramenti nei parametri funzionali del diaframma. Spessore, velocità di contrazione e range di movimento sono aumentati, con un valore di TF più elevato.29 Non tutti i pazienti sono in grado di recuperare adeguatamente la funzione contrattile diaframmatica, e questo potrebbe influire negativamente sul successo della CR.29 IMT sembra avere molti effetti benefici anche nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF). Uno studio recente ha evidenziato l’effettiva utilità di aggiungere IMT (dispositivo con resistenza inspiratoria corrispondente al 30% del MIP soggettivo basale) alla CR usuale, rispetto al solo allenamento senza IMT: tutti i parametri misurati all’inizio sono aumentati, come il MIP, la frequenza cardiaca a riposo e migliori valori della pressione arteriosa, la riserva di frequenza cardiaca, punteggio più alto nella qualità della vita correlata alla salute e nel Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire.59
Abbiamo bisogno di studi più approfonditi e più ampi per comprendere i reali benefici dell’IMT nei pazienti post-MI. Dobbiamo capire come organizzare l’allenamento respiratorio, come il numero di sessioni a settimana, il numero di ripetizioni e serie, nonché il tempo totale di allenamento e le pause tra le serie, il tempo di riposo tra le sessioni e l’altra. Dobbiamo capire se è meglio usare un carico incrementale in inspirazione usando la percentuale del valore MIP di base, oppure è meglio usare un carico incrementale basato sulla frequenza cardiaca derivata dal CPET. Che tipo di allenamento seguire: aerobico; aerobico e anaerobico; HIIT.
Come sottolineato nel testo, una riduzione della capacità inspiratoria è un fattore di rischio per la ricaduta o il peggioramento delle condizioni cardiovascolari. Dati recenti evidenziano un aumento della polmonite (2-7%) nei pazienti post-MI, probabilmente correlato alla presenza di disfunzione diaframmatica.60 Ulteriori sforzi di ricerca devono essere fatti per determinare le migliori risposte per ottenere i massimi benefici clinici per il paziente durante CR.
Direzioni future della ricerca
La clinica dovrebbe organizzare una ricerca sperimentale per creare nuove conoscenze sull’argomento presentato nell’articolo. Il paziente potrebbe avere un programma di riabilitazione più dettagliato e con probabili maggiori effetti clinici. Inoltre, dovremmo compiere ulteriori sforzi per identificare strategie di riabilitazione con pazienti con molteplici comorbilità. Dovrebbero essere ideati nuovi strumenti per la riabilitazione inspiratoria del diaframma, cercando di isolare il più possibile la contrazione diaframmatica, per evitare interventi indesiderati dei muscoli accessori. Dovremmo capire se l’area della riabilitazione respiratoria per il diaframma potrebbe essere eseguita a casa, utilizzando strumenti digitali e feedback da remoto con il medico (teleriabilitazione). Inoltre, dovrebbe essere implementato l’approccio ecografico per il diaframma, sia in termini di frequenza nel suo utilizzo sia cercando di osservare tutte le porzioni, come i pilastri (mediale, intermedio, laterale), che sono importanti. L’ecografia dovrebbe sempre avere una tecnologia tridimensionale (3DE), che ha una buona riproducibilità e una migliore prognosi di esito rispetto all’ecografia bidimensionale.61
Il diaframma è un muscolo straordinario ma sottovalutato.62
Conclusioni
La riabilitazione cardiaca (CR) ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il tasso di recidiva e di malattia come prevenzione secondaria nei pazienti che hanno subito un infarto miocardico. La CR è un percorso multidisciplinare in cui il paziente viene seguito farmacologicamente, dal punto di vista psicologico, nutrizionale, infermieristico e fisioterapico. I pazienti che hanno sofferto di infarto miocardico (e angina stabile) hanno una ridotta forza muscolare dei muscoli respiratori. Sappiamo che una ridotta capacità contrattile diaframmatica può essere un fattore di rischio per infarto miocardico ricorrente e scompenso cardiaco. Le linee guida internazionali non danno indicazioni specifiche sull’allenamento dei muscoli inspiratori/diaframmatici nei pazienti post-infarto miocardico. La ricerca dovrebbe compiere ulteriori sforzi per inquadrare meglio il processo di riabilitazione respiratoria in questa tipologia di pazienti e dare indicazioni più solide sulla valutazione iniziale del diaframma prima di intraprendere il processo riabilitativo.
Referenza
1. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, et al. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982–3021. doi:10.1016/j.jacc.2020.11.010 2. Lababidi H, Salerno PR, Wass SY, Shafiabadi Hasani N, Bourges-Sevenier B, Al-Kindi S. The Global Burden of premature cardiovascular disease, 1990–2019. Int J Cardiol Cardiovasc Risk Prev. 2023;19:200212. doi:10.1016/j.ijcrp.2023.200212
3. Nedkoff L, Briffa T, Zemedikun D, Herrington S, Wright FL. Global Trends in Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Clin Ther. 2023;45 (11):1087–1091. doi:10.1016/j.clinthera.2023.09.020
4. Stamatis KV, Kontonika M, Daskalopoulos EP, Kolettis TM. Electrophysiologic effects of growth hormone post-myocardial infarction. Int J Mol Sci. 2020;21(3):918. doi:10.3390/ijms21030918
5. Leblond AL, Klinkert K, Martin K, et al. Systemic and cardiac depletion of M2 macrophage through CSF-1R signaling inhibition alters cardiac function post myocardial infarction. PLoS One. 2015;10(9):e0137515. doi:10.1371/journal.pone.0137515
6. Fang L, Moore XL, Dart AM, Wang LM. Systemic inflammatory response following acute myocardial infarction. J Geriatr Cardiol. 2015;12 (3):305–312. doi:10.11909/j.issn.1671-5411.2015.03.020
7. Zafar M, Farooq M, Abousamra A, Marshall A, Whitehead M. Mesenteric ischaemia following posterior myocardial infarction. Clin Med. 2021;21 (4):e423–e425. doi:10.7861/clinmed.2021-0218 8. Ögmundsdottir Michelsen H, Sjölin I, Schlyter M, et al. Cardiac rehabilitation after acute myocardial infarction in Sweden – evaluation of programme characteristics and adherence to European guidelines: the Perfect Cardiac Rehabilitation (Perfect-CR) study. Eur J Prev Cardiol. 2020;27(1):18–27. doi:10.1177/2047487319865729
9. Kim C, Sung J, Lee JH, et al. Clinical practice guideline for cardiac rehabilitation in Korea: recommendations for cardiac rehabilitation and secondary prevention after acute coronary syndrome. Korean Circ J. 2019;49(11):1066–1111. doi:10.4070/kcj.2019.0194
10. Supervia M, Turk-Adawi K, Lopez-Jimenez F, et al. Cardiac rehabilitation availability and density around the globe. EClinicalMedicine. 2019;13:31–45. doi:10.1016/j.eclinm.2019.06.007
11. O’Connell ME, Suskin N, Prior PL. Measuring true change in individual patients: reliable change indices of cardiac rehabilitation outcomes, and implications for quality indicators. CJC Open. 2021;3(9):1139–1148. doi:10.1016/j.cjco.2021.05.006
12. Szmigielska K, Jegier A. Clinical outcomes of cardiac rehabilitation in women with coronary artery disease-differences in comparison with men. J Pers Med. 2022;12(4):600. doi:10.3390/jpm12040600
13. Thakker R, Khan M, Al-Hemyari B. Cardiac rehabilitation after hospitalization for acute coronary syndrome. Curr Cardiol Rep. 2023. doi:10.1007/ s11886-023-02010-5
14. Kasperowicz A, Cymerys M, Kasperowicz T. Effectiveness of cardiac rehabilitation in exercise capacity increase in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(21):4085. doi:10.3390/ijerph16214085
15. Qin S, Tian Z, Boidin M, Buckley BJR, Thijssen DHJ, Lip GYH. Irisin is an effector molecule in exercise rehabilitation following myocardial infarction (Review). Front Physiol. 2022;13:935772. doi:10.3389/fphys.2022.935772
16. Squires RW, Kaminsky LA, Porcari JP, Ruff JE, Savage PD, Williams MA. Progression of exercise training in early outpatient cardiac rehabilitation: an official statement from the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2018;38(3):139–146. doi:10.1097/HCR.0000000000000337
17. Ambrosetti M, Abreu A, Corrà U, et al. Secondary prevention through comprehensive cardiovascular rehabilitation: from knowledge to implementation. 2020 update. A position paper from the Secondary Prevention and Rehabilitation Section of the European Association of Preventive Cardiology. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(5):460–495. doi:10.1177/2047487320913379
18. Abreu A, Frederix I, Dendale P, et al. Secondary prevention and rehabilitation section of EAPC reviewers: standardization and quality improvement of secondary prevention through cardiovascular rehabilitation programmes in Europe: the avenue towards EAPC accreditation programme: a position statement of the Secondary Prevention and Rehabilitation Section of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC). Eur J Prev Cardiol. 2021;28(5):496–509. doi:10.1177/2047487320924912
19. Thygesen K. “Ten Commandments” for the Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction 2018. Eur Heart J. 2019;40(3):226. doi:10.1093/ eurheartj/ehy856
20. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al.; ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3):237–269. doi:10.1093/eurheartj/ehy462
21. de Lemos JA, Newby LK, Mills NL. A proposal for modest revision of the definition of type 1 and type 2 myocardial infarction. Circulation. 2019;140(22):1773–1775.
22. Salah HM, Goldberg LR, Molinger J, et al. Diaphragmatic function in cardiovascular disease: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol. 2022;80(17):1647–1659. doi:10.1016/j.jacc.2022.08.760
23. Boussuges A, Chaumet G, Poirette L. Interest of ultrasonographic assessment of diaphragmatic function in cardiac rehabilitation center: a case report. Medicine. 2015;94(19):e801. doi:10.1097/MD.0000000000000801
24. Mol D, Renskers L, Balt JC, et al. Persistent phrenic nerve palsy after atrial fibrillation ablation: follow-up data from The Netherlands Heart Registration. J Cardiovasc Electrophysiol. 2022;33(3):559–564. doi:10.1111/jce.15368
25. Harris K, Maniatis G, Siddiqui F, Maniatis T. Phrenic nerve injury and diaphragmatic paralysis following pacemaker pulse generator replacement. Heart Lung. 2013;42(1):65–66. doi:10.1016/j.hrtlng.2012.09.002
26. López-Gil M, Fontenla A, Juliá J, Parra JJ, Arribas F. Phrenic paralysis during cardiac electronic device implantation: incidence, causes and clinical course. Europace. 2016;18(10):1561–1564. doi:10.1093/europace/euv423
27. Maranta F, Cianfanelli L, Rizza V, et al. Diaphragm dysfunction after cardiac surgery: insights from ultrasound imaging during cardiac rehabilitation. Ultrasound Med Biol. 2022;48(7):1179–1189. doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2022.02.011
28. Aguirre VJ, Sinha P, Zimmet A, Lee GA, Kwa L, Rosenfeldt F. Phrenic nerve injury during cardiac surgery: mechanisms, management and prevention. Heart Lung Circ. 2013;22(11):895–902. doi:10.1016/j.hlc.2013.06.010
29. Gayan-Ramirez G, Gosselin N, Troosters T, Bruyninckx F, Gosselink R, Decramer M. Functional recovery of diaphragm paralysis: a long-term follow-up study. Respir Med. 2008;102(5):690–698. doi:10.1016/j.rmed.2008.01.001
30. Bordoni B, Marelli F, Morabito B, Sacconi B, Caiazzo P, Castagna R. Low back pain and gastroesophageal reflux in patients with COPD: the disease in the breath. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:325–334. doi:10.2147/COPD.S150401
31. Smith JR, Taylor BJ. Inspiratory muscle weakness in cardiovascular diseases: implications for cardiac rehabilitation. Prog Cardiovasc Dis. 2022;70:49–57. doi:10.1016/j.pcad.2021.10.002
32. Yegorova S, Yegorov O, Ferreira LF. RNA-sequencing reveals transcriptional signature of pathological remodeling in the diaphragm of rats after myocardial infarction. Gene. 2021;770:145356. doi:10.1016/j.gene.2020.145356
33. Bowen TS, Mangner N, Werner S, et al. Diaphragm muscle weakness in mice is early-onset post-myocardial infarction and associated with elevated protein oxidation. J Appl Physiol. 2015;118(1):11–19. doi:10.1152/japplphysiol.00756.2014
34. van der Pijl RJ, Granzier HL, Ottenheijm CAC. Diaphragm contractile weakness due to reduced mechanical loading: role of titin. Am J Physiol Cell Physiol. 2019;317(2):C167–C176. doi:10.1152/ajpcell.00509.2018
35. Barreiro E, Hussain SN. Protein carbonylation in skeletal muscles: impact on function. Antioxid Redox Signal. 2010;12(3):417–429. doi:10.1089/ ars.2009.2808
36. Hahn D, Kumar RA, Muscato DR, Ryan TE, Schröder K, Ferreira LF. Nox4 knockout does not prevent diaphragm atrophy, contractile dysfunction, or mitochondrial maladaptation in the early phase post-myocardial infarction in mice. Cell Physiol Biochem. 2021;55(4):489–504. doi:10.33594/ 000000400
37. Chen HS, van Roon L, Schoones J, Zeppenfeld K, DeRuiter MC, Jongbloed MRM. Cardiac sympathetic hyperinnervation after myocardial infarction: a systematic review and qualitative analysis. Ann Med. 2023;55(2):2283195. doi:10.1080/07853890.2023.2283195
38. Delbono O, Rodrigues ACZ, Bonilla HJ, Messi ML. The emerging role of the sympathetic nervous system in skeletal muscle motor innervation and sarcopenia. Ageing Res Rev. 2021;67:101305. doi:10.1016/j.arr.2021.101305
39. Cheng AJ, Jude B, Lanner JT. Intramuscular mechanisms of overtraining. Redox Biol. 2020;35:101480. doi:10.1016/j.redox.2020.101480
40. Armstrong LE, Bergeron MF, Lee EC, Mershon JE, Armstrong EM. Overtraining syndrome as a complex systems phenomenon. Front Netw Physiol. 2022;794392. doi:10.3389/fnetp.2021.794392 41. Bordoni B, Escher A, Compalati E, Mapelli L, Toccafondi A. The importance of the diaphragm in neuromotor function in the patient with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2023;18:837–848. doi:10.2147/COPD.S404190
42. Bordoni B, Escher AR. The importance of diaphragmatic function in neuromuscular expression in patients with chronic heart failure. Cureus. 2023;15(2):e34629. doi:10.7759/cureus.34629
43. Sannasi R, Dakshinamurthy A, Dommerholt J, Desai V, Kumar A, Sugavanam T. Diaphragm and core stabilization exercises in low back pain: a narrative review. J Bodyw Mov Ther. 2023;36:221–227. doi:10.1016/j.jbmt.2023.07.008
44. Fernandez M, Ordoñana JR, Hartvigsen J, et al. Is chronic low back pain associated with the prevalence of coronary heart disease when genetic susceptibility is considered? A Co-Twin Control Study of Spanish Twins. PLoS One. 2016;11(5):e0155194. doi:10.1371/journal.pone.0155194
45. Nabutovsky I, Breitner D, Heller A, et al. Home-based cardiac rehabilitation among patients unwilling to participate in hospital-based programs. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2024;44(1):33–39. doi:10.1097/HCR.0000000000000796
46. Du M, Ye X, Li D, Yang C, Dai R. Development of a prediction model for exercise tolerance decline in the exercise assessment of patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention revascularization in the acute phase. J Thorac Dis. 2023;15 (8):4486–4496. doi:10.21037/jtd-23-554
47. Richman PS, Yeung P, Bilfinger TV, Yang J, Stringer WW. Exercise capacity in unilateral diaphragm paralysis: the effect of obesity. Pulm Med. 2019;2019:1090982. doi:10.1155/2019/1090982
48. Domnik NJ, Walsted ES, Langer D. Clinical utility of measuring inspiratory neural drive during Cardiopulmonary Exercise Testing (CPET). Front Med. 2020;7:483. doi:10.3389/fmed.2020.00483
49. Caleffi Pereira M, Cardenas LZ, Ferreira JG, et al. Unilateral diaphragmatic paralysis: inspiratory muscles, breathlessness and exercise capacity. ERJ Open Res. 2021;7(1):00357–2019. doi:10.1183/23120541.00357-2019
50. Evans SA, Watson L, Cowley AJ, Johnston ID, Kinnear WJ. Normal range for transdiaphragmatic pressures during sniffs with catheter mounted transducers. Thorax. 1993;48(7):750–753. doi:10.1136/thx.48.7.750
51. Mangner N, Winzer EB, Linke A, Adams V. Locomotor and respiratory muscle abnormalities in HFrEF and HFpEF. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1149065. doi:10.3389/fcvm.2023.1149065
52. Fayssoil A, Mansencal N, Nguyen LS, et al. Diaphragm ultrasound in cardiac surgery: state of the art. Medicines. 2022;9(1):5. doi:10.3390/ medicines9010005
53. Ricoy J, Rodríguez-Núñez N, Álvarez-dobaño JM, Toubes ME, Riveiro V, Valdés L. Diaphragmatic dysfunction. Pulmonology. 2019;25 (4):223–235. doi:10.1016/j.pulmoe.2018.10.008
54. Fayssoil A, Nguyen LS, Ogna A, et al. Diaphragm sniff ultrasound: normal values, relationship with sniff nasal pressure and accuracy for predicting respiratory involvement in patients with neuromuscular disorders. PLoS One. 2019;14(4):e0214288. doi:10.1371/journal.pone.0214288
55. Bordoni B, Marelli F, Morabito B, Sacconi B. Manual evaluation of the diaphragm muscle. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:1949–1956. doi:10.2147/COPD.S111634
56. Bordoni B, Morabito B. The diaphragm muscle manual evaluation scale. Cureus. 2019;11(4):e4569. doi:10.7759/cureus.4569
57. Bordoni B, Escher AR. Functional evaluation of the diaphragm with a noninvasive test. J Osteopath Med. 2021;121(11):835–842. doi:10.1515/jom- 2021-0101
58. Kurzaj M, Dziubek W, Porębska M, Rożek-Piechura K. Can inspiratory muscle training improve exercise tolerance and lower limb function after myocardial infarction? Med Sci Monit. 2019;25:5159–5169. doi:10.12659/MSM.914684
59. Ahmad AM, Hassan MH. Effects of addition of inspiratory muscle training to exercise-based cardiac rehabilitation on inspiratory muscle strength, peak oxygen consumption, and selected hemodynamics in chronic heart failure. Acta Cardiol Sin. 2022;38(4):485–494. doi:10.6515/ ACS.202207_38(4).20220117A
60. Liu Y, Dai Y, Liu Z, et al. The safety and efficacy of inspiratory muscle training for patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention: study protocol for a randomized controlled trial. Front Cardiovasc Med. 2021;7:598054. doi:10.3389/ fcvm.2020.598054
61. Wu VC, Takeuchi M. Three-dimensional echocardiography: current status and real-life applications. Acta Cardiol Sin. 2017;33(2):107–118. doi:10.6515/acs20160818a
62. Bordoni B, Mapelli L, Toccafondi A, Di Salvo F, Cannadoro G, Gonella M, Escher AR, Morici N. Post-Myocardial Infarction Rehabilitation: The Absence in the Rehabilitation Process of the Diaphragm Muscle. Int J Gen Med. 2024; 17:3201-3210. doi: 10.2147/IJGM.S470878
